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注射剂一致性评价焦点问题

药监?#22336;?#24067;注射剂一致性评价相关的征求意见稿,将逐步影响千亿级别的注射剂市场。10 月 15 日,药监?#22336;?#24067;《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求(征求意见稿)》《已上市化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求(征求意见稿)》,时隔两年,注射剂一致性评价再次启动。
1.整体来看,注射剂一致性评价的标准算高还是算低?
整体来看,注射剂一致性评价的标准算高的,基本是往美国方向的注册要求靠,但个别要求与美国的要求又不太相同,如金属离子络合剂和pH 调节剂可以与参比制剂不同,在美国只有抑菌剂、缓冲剂和抗氧剂作为例外辅料。
2.这次征求意见稿与 17 年底的基本相同,这两年产业里到底经历了什么样的探讨与博?#27169;?/span>
这次征求意见稿与 17 年底的基本相同,在细节上进行了调整,具体如下:
1)处方中辅料种类和用量:业内的博弈是已获批注射剂的辅料种类和用量,很多与参比制剂不一致,可能有些企业会希望在抑菌剂、缓冲剂等之外增加?#24066;?#19981;同的辅料种类。这次征求意见稿除了之前提到的抑菌剂、缓冲剂、pH 调节剂之外,还增加了金属离子络合剂。
2)灭菌工艺验证:之前的征求意见稿中只是提到了国内的国内灭菌/无菌工艺验证指导原则进行,这次增加了国外的灭菌/无菌工艺验证指导原则。国外的灭菌工艺与国内不完全相同,对于国内外共线理念生产?#38048;?#19994;在灭菌工艺验证时都会同步考虑符合国内外的法规要求,与国?#24335;?#36712;,兼并最?#32454;?#30340;法规要求。
3)这次征求意见稿,比上版区别,最大的看点,仅保留了改规格,并要求科学性等一堆理由,而改剂型,改盐根直接从文件中,移走,应该与美国接轨,改剂型,改盐根属于 505(b)(2),研发时要上临床。
3.从各种细节来看,这次注射剂一致性评价的难点到底在哪里?
1)难点一:包?#21335;?#23481;性研究
2018年发布的《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则(试行)?#20998;?#23548;原则,其中提取介?#30465;?#25552;取物研究和浸出物研究对设备要求比较高(气?#30465;?#28082;质)、方法开发和方法验证需要的工作量较大,难度系数较大。
2)难点二:致突变杂质研究
自2006年?#35775;?#21457;布致突变杂质相关的指南以来,潜在的致突变杂质一直被业界关注,其控制限度低,对检测设备要求比较高(气?#30465;?#28082;质),方法开发和方法验证上难度较大,在现阶段,原料药中一般都会考虑进行分析评估潜在杂质,视评估结果制定合理控制策略,且制剂方对于入厂原料药可能存在的致突变杂质还需考虑进行定期风?#21344;?#25511;,目前,即使在制剂生产工艺、产品?#21040;?#36884;径进行理论分析,在制剂中存在潜在杂质的可能性不大的情况下,必要?#34987;?#38656;进行针对性研究。
3)难点三:包装?#20302;?#23494;封性研究
包装?#20302;?#23494;封性采用微生物入?#22336;?#25110;染色法,对于效期比较长?#38048;分鄭?#21040;效期末,微生物入?#22336;?#21487;能会有一定的挑?#20581;?#30446;前可采用物理完整测试方法(例如压力/真空衰减等)进行检测,并进行方法学验证。采用物理完整性测试方法,相比微生物入?#22336;ǎ?#23545;于效期内的包装?#20302;?#23494;封性检测方法具有便捷性,但对于方法验证目前尚有难度,需要?#20013;?#20851;注。
4.这次的文件会带来怎么样的产业洗牌?
按美国申报要求申报国内市场?#38048;分?#36890;过注射剂一致性评价的可能性还是比较大的,?#35775;?#30003;报的产品也没有明确要求一定要与原研处方相同,因此按?#35775;?#30003;报要求申报?#38048;分?#20063;不一定会与原研处方相同。对于早之前报批的,配方与原研不一致的注射剂,基本上都要面临处方调整和重新开发的困局。
5.已经申报一致性评价的注射剂?#20998;?#20250;如何处理?
如已经申报?#38048;分鄭?#33021;符合注射剂一致性评价要求,会继续审评的可能性较大。
6.?#35775;?#20849;线?#20998;?#35201;如何处理?是否之前停滞?#21335;?#22330;核查会继续下去?
由于美国申报要求比?#35775;?#30340;高,且注射剂一致性评价要求往美国方向靠,因此美国共线?#20998;?#30456;比?#35775;?#20849;线?#20998;鄭?#20855;有一定的优势,从经历过的共线产品报国内市场的经验看,中国是申报难度系数最大的国家。参照 2019 年 05 月 06 日发布的《关于提交药品注册检查检验用申报资料光盘的通知》,中心在尝试提高审评审批效率,优化审评与检查检验衔接流程的更有效方法,之前停滞?#21335;?#22330;核查继续下去的可能性较大。
7.已经有部分按照新 3 类或者 4 类获批的注射剂仿制药,未来需要重新审核么?
根据 2019 年 10 月 15 日发布的已上市化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求(征求意见稿),其中一致性评价资料要求按照《化学药品新注册分类申报资料要求(试行)》(2016 年第 80 号)撰写,新分类执行后就?#21069;?#29031;《化学药品新注册分类申报资料要求(试行)》(2016 年第 80 号)提交资料,另外,按新分类获批的产品也视同通过一致性评价。因此按照新 3 类或者 4 类获批的产品,未来需要重新审核的可能性不大。
8.大概做一个?#20998;?#30340;注射剂一致性评价会需要花费多少钱?注射剂一致性评价要不要做 BE 与验证性临床?
一个?#20998;?#30340;注射剂一致性评价费用其实不同?#38048;分?#30456;差是很远的,普通?#20998;?#30001;于原料药,批量大小、杂质不同至少在 500 万~3000 万左右不等,是否要做 BE 与验证性临床,视?#20998;?#24773;况而定,如对应?#20998;?#30340;进口原研已在国内上市,需要做BE与验证性临床的可能性不大。
9.这次文件里?#36873;?#19981;建议使用低硼硅玻璃和钠钙玻璃”的说法去掉了,改为“注射剂使用的包装材料和容器的质量和性能不得低于参比制剂,以保证药?#20998;?#37327;与参比制剂一致?#20445;?#26159;否意义上仍然一样?
?#36873;?#19981;建议使用低硼硅玻璃和钠钙玻璃”的说法去掉了,改为“注射剂使用的包装材料和容器的质量和性能不得低于参比制剂,以保证药?#20998;?#37327;与参比制剂一致?#20445;?#19968;定程度上理解,是稍微降低了要求的,但是仍然注射剂一致性评价?#38048;?#21160;就是对于注射剂包材?#21335;?#29260;。对于很早上市的原研药,可能还在沿用低硼硅玻璃和钠钙玻璃容器的情况,对于此类?#20998;鄭?#21363;便原研使用的是低硼硅玻璃和钠钙玻璃,也不能使用低硼硅玻璃和钠钙玻璃作为?#20998;?#23481;器包装材料,去掉之后,从?#32622;?#29702;解,是可以继续用的。

来源:国盛证券研究所
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